Les glucocorticoïdes augmentent la protection des cellules tissulaires contre les pores

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 186 (2023) Citer cet article

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De nombreuses espèces de bactéries pathogènes endommagent les cellules des tissus en sécrétant des toxines qui forment des pores dans les membranes plasmiques. Nous montrons ici que les glucocorticoïdes augmentent la protection intrinsèque des cellules tissulaires contre les toxines porogènes. La dexaméthasone a protégé plusieurs types de cellules contre la cytolysine dépendante du cholestérol, la pyolysine, de Trueperella pyogenes. Le traitement à la dexaméthasone a réduit les fuites de potassium et de lactate déshydrogénase induites par la pyolysine, limité les altérations du cytosquelette d'actine, réduit les saignements de la membrane plasmique et empêché la cytolyse. L'hydrocortisone et la fluticasone protègent également contre les dommages cellulaires induits par la pyolysine. De plus, la dexaméthasone a protégé les cellules HeLa et A549 contre les toxines porogènes streptolysine O de Streptococcus pyogenes et l'alpha-hémolysine de Staphylococcus aureus. La cytoprotection par la dexaméthasone n'a pas été associée à des modifications du cholestérol cellulaire ni à l'activation des réponses au stress cellulaire de la protéine kinase activée par un mitogène (MAPK). Cependant, la cytoprotection dépendait du récepteur des glucocorticoïdes et de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A réductase (HMGCR). Collectivement, nos résultats suggèrent que les glucocorticoïdes pourraient être exploités pour limiter les dommages tissulaires causés par des agents pathogènes sécrétant des toxines porogènes.

De nombreuses espèces de bactéries pathogènes sécrètent des toxines qui forment des pores dans la membrane plasmique des cellules eucaryotes1,2. Ces toxines porogènes provoquent des dommages cellulaires et une cytolyse, qui contribuent à la virulence bactérienne et au développement de maladies. Cependant, le traitement aux glucocorticoïdes réduit la gravité de certaines maladies bactériennes3,4,5. Nous supposons que ces effets bénéfiques sont en partie dus au fait que les glucocorticoïdes freinent l’inflammation et l’immunopathologie6. Ici, nous avons examiné si les glucocorticoïdes pouvaient également aider les cellules tissulaires à se protéger contre les dommages causés par les toxines porogènes.

Les toxines porogènes permettent l’apport de facteurs de virulence bactérienne dans les cellules eucaryotes, entraînent la fuite de molécules cytosoliques que les bactéries utilisent comme nutriments et facilitent l’invasion bactérienne1,2. Les agents pathogènes qui sécrètent des toxines porogènes comprennent Trueperella pyogenes, qui provoque des infections purulentes chez les animaux de ferme, Streptococcus pyogenes, qui provoque des pharyngites et des impétigos chez les enfants, et Staphylococcus aureus, qui provoque des pneumonies, des sepsis et des infections cutanées chez les animaux et les humains2,7, 8,9,10. Trueperella pyogenes et Streptococcus pyogenes produisent respectivement de la pyolysine et de la streptolysine O, qui font partie de la famille la plus courante de toxines porogènes, les cytolysines dépendantes du cholestérol. Les cytolysines dépendantes du cholestérol se lient au cholestérol de la membrane plasmique et forment ensuite des pores membranaires11,12. Molécules de pyolysine formant des pores transmembranaires en barillet β de 18 nm de diamètre interne et molécules de streptolysine formant des pores de 26 nm de diamètre9,13,14. Ces pores entraînent un efflux de potassium des cellules, un afflux de calcium, une fuite de protéines cytosoliques telles que la lactate déshydrogénase (LDH), des altérations du cytosquelette d'actine et une cytolyse15,16,17. Staphylococcus aureus sécrète une α-hémolysine qui se lie aux membranes plasmiques, où 7 molécules s'oligomérisent pour former un pore transmembranaire en barillet β de 1,4 nm de diamètre interne, ce qui conduit également à la fuite de molécules cytosoliques et à la cytolyse7,18,19. La prévention ou la réduction de la gravité de la maladie dépend de la capacité du système immunitaire à tuer et à éliminer les bactéries pathogènes, ainsi qu'à limiter les lésions tissulaires causées par les agents pathogènes et la réponse immunitaire20. Bien que les cellules puissent réparer les dommages causés par les toxines porogènes15,21,22,23, on sait peu de choses sur la protection intrinsèque des cellules contre ces toxines.

Les glucocorticoïdes sont sécrétés pour favoriser l’adaptation métabolique, inhiber l’inflammation et favoriser la réparation des tissus, dans le cadre de la réponse au stress lié à l’infection6,24,25. Les glucocorticoïdes se lient au récepteur des glucocorticoïdes largement exprimé (GR ; codé par NR3C1), ce qui entraîne la répression des facteurs de transcription, la régulation des gènes et des effets non génomiques24,25,26,27. Les effets pléiotropes des glucocorticoïdes sont souvent spécifiques au type de cellule et au contexte et incluent la restriction de l'immunité innée, l'inhibition des réponses au stress de la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK), la suppression de la production de médiateurs inflammatoires et la modification du métabolisme cellulaire24,25,26,27. Les glucocorticoïdes tels que la dexaméthasone, l'hydrocortisone et la fluticasone sont utilisés comme médicaments anti-inflammatoires pour limiter l'inflammation et l'immunopathologie associées aux infections bactériennes6,24,25,28. Cependant, nous suggérons que les glucocorticoïdes puissent également stimuler la protection intrinsèque des cellules tissulaires contre les dommages causés par les agents pathogènes. Si les glucocorticoïdes peuvent augmenter la protection des cellules tissulaires contre les toxines porogènes, cela aurait des implications importantes sur l'avantage de l'utilisation de traitements aux stéroïdes pour prévenir ou limiter la pathologie provoquée par une infection par des bactéries pathogènes.