Stratégie visant à améliorer l'efficacité de la doxorubicine dans les cellules tumorales solides par le méthyle
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Stratégie visant à améliorer l'efficacité de la doxorubicine dans les cellules tumorales solides par le méthyle

Aug 09, 2023

Scientific Reports volume 5, Numéro d'article : 11853 (2015) Citer cet article

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La doxorubicine (DOX) est l'un des médicaments préférés pour traiter les cancers du sein et du foie. Cependant, son application clinique est limitée en raison d’effets secondaires graves et de la résistance aux médicaments qui l’accompagne. Dans ce contexte, nous avons étudié l'effet sur l'efficacité thérapeutique de la DOX par l'agent appauvrissant le cholestérol, la méthyl-β-cyclodextrine (MCD), et exploré l'implication de p53. MCD sensibilise les cellules MCF-7 et Hepa1–6 à la DOX, la combinaison de MCD et d'une dose marginale de DOX réduit la viabilité cellulaire et favorise l'apoptose grâce à l'induction de la protéine pro-apoptotique, Bax, activation de la caspase-8 et de la caspase-7, régulation négative de la protéine anti-apoptotique Bcl-2 et enfin en favorisant le clivage de PARP. Mécaniquement, la sensibilisation à la DOX par MCD était due à l'induction de la voie FasR/FasL via l'activation de p53. De plus, l'inhibition de p53 par l'inhibiteur pharmacologique pifithrine-α (PFT-α) ou son siARN spécifique a atténué la fonction de p53 et a régulé négativement FasR/FasL, empêchant ainsi la mort cellulaire. Des expériences sur des animaux ont été réalisées en utilisant des souris C57BL/6J isogreffées avec des cellules Hepa1-6. La croissance tumorale a été retardée et la survie a augmenté chez les souris ayant reçu du MCD avec du DOX par rapport à l'un ou l'autre agent seul. Collectivement, ces résultats suggèrent que la MCD améliore la sensibilité à la DOX pour laquelle la p53 de type sauvage est un déterminant important.

Le carcinome du sein et le carcinome hépatocellulaire (CHC) sont respectivement les deuxième et cinquième cancers les plus répandus et les principales causes de décès associés au cancer dans le monde entier1,2,3. Bien que l'ablation chirurgicale d'une tumeur reste le traitement principal de choix, outre la chirurgie ou la radiothérapie, la chimiothérapie reste le moyen le plus efficace pour prévenir la croissance des cellules cancéreuses et les métastases, améliorant ainsi la survie des patients atteints de cancer4. L’une des principales limites des médicaments chimiothérapeutiques est la toxicité due à un régime à doses élevées ou à une efficacité inappropriée des médicaments contre les cellules tumorales5. Par conséquent, de nouvelles stratégies visant à obtenir une réponse favorable à la chimiothérapie pour améliorer le pronostic du cancer du sein et du foie sont souhaitables de toute urgence.

La doxorubicine (DOX), un antibiotique anthracycline, est l'un des agents chimiothérapeutiques les plus efficaces et les plus largement utilisés pour le traitement de diverses tumeurs malignes, notamment du sein et du foie, depuis vingt ans6. Cependant, les inconvénients courants de l’utilisation clinique de la DOX sont la cardiotoxicité et la dépression médullaire à des doses plus élevées7. DOX induit l'apoptose dans les cellules cancéreuses par des dommages à l'ADN, la génération d'espèces réactives de l'oxygène, l'arrêt du cycle cellulaire et l'activation de p538,9,10,11,12. Diverses études ont montré que l'expression de p53 de type sauvage est essentielle à la réponse cytotoxique aux agents chimiothérapeutiques. En tant que gardien du génome, le suppresseur de tumeur p53 est activé lors du traitement par DOX et fonctionne comme un facteur de transcription, régulant ainsi les gènes cibles en aval tels que BAX, PUMA et MDM213,14,15. Dans ce contexte, quelques nouveaux schémas thérapeutiques combinés se sont révélés mieux adaptés au traitement des cancers sans induire d’effets secondaires sur les tissus normaux16,17. Des tentatives ont été faites pour identifier des agents chimiosensibilisants qui pourraient améliorer l'efficacité de la DOX et réduire ainsi les doses de DOX. Divers agents tels que la curcumine, l'IFN-α, la quercétine, la sélénocystine et l'ocotillol ont été étudiés pour potentialiser l'activité antitumorale de la DOX via l'activation de p5318,19,20,21,22.

Les techniques d’administration de médicaments spécifiquement destinées aux cellules cancéreuses ont reçu une attention considérable ces dernières années. Dans cette étude, nous avons utilisé la cyclodextrine (CD) qui est produite par l'amidon par réaction enzymatique. Parmi tous les types de cyclodextrine, la méthyl β-cyclodextrine (MCD), un heptasaccharide cyclique constitué de cavités hydrophiles extérieures et hydrophobes intérieures 23,24. Le MCD est le plus accessible et le plus largement utilisé dans les industries pharmaceutiques ainsi que dans les recherches biologiques car il augmente la solubilité, l'administration et la biodisponibilité de nombreuses molécules, y compris les médicaments. C’est l’agent le plus efficace pour éliminer le cholestérol de la membrane plasmique en raison de sa forte affinité pour celui-ci25. Nous avons déjà signalé que la MCD améliore l'efficacité thérapeutique du 5-flurouracil, du carboplatine et du tamoxifène . De plus, d’autres études ont également rapporté que le MCD ou ses formes modifiées peuvent augmenter l’effet cytotoxique de divers médicaments28,29. Dans cette étude, nous avons examiné la capacité du MCD à améliorer l'efficacité thérapeutique du DOX dans les cellules cancéreuses du sein et du foie, à la fois par des études in vitro et in vivo. Nos résultats démontrent que la combinaison de MCD et de DOX réduit la prolifération cellulaire en favorisant l'apoptose. Mécaniquement, le MCD agit comme un chimiosensibilisant potentiel en améliorant la mort cellulaire induite par la DOX grâce à l'activation de p53 et à l'induction de la voie FasR/FasL.

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