Évaluation des cyclodextrines polyanioniques en tant qu'échafaudages de liaison à haute affinité pour le fentanyl

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 2680 (2023) Citer cet article

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Il a déjà été démontré que les cyclodextrines (CD) présentaient de modestes affinités de liaison à l'équilibre (Ka ~ 100–200 M-1) pour l'analgésique opioïde synthétique fentanyl. Dans ce travail, nous décrivons la synthèse de nouveaux CD possédant des fragments thioalkylcarboxyle ou thioalkylhydroxyle étendus et évaluons leur affinité de liaison envers le chlorhydrate de fentanyl. La CD optimale étudiée présente une affinité remarquable pour l'opioïde de Ka = 66 500 M−1, la plus grande valeur rapportée à ce jour pour un tel complexe d'inclusion. Des expériences unidimensionnelles de résonance magnétique nucléaire (RMN) 1H ainsi que de spectroscopie Overhauser à cadre rotatif (2D-ROESY) appuyées par des simulations de dynamique moléculaire (MD) suggèrent un comportement de liaison inattendu, le fentanyl étant capable de lier l'intérieur du CD dans l'une des deux orientations distinctes . Les énergies de liaison dérivées des travaux de simulation MD sont fortement corrélées aux affinités dérivées de la RMN, soulignant son utilité en tant qu'outil prédictif pour l'optimisation des candidats CD. Les performances de ces molécules hôtes laissent présager leur utilité en tant que plates-formes de contre-mesures médicales contre l'exposition aux opioïdes, en tant que biocapteurs et dans d'autres applications médico-légales.

Les opioïdes synthétiques à base de fentanyl ont trouvé de nombreuses applications dans le domaine médical comme anesthésiques efficaces et sont considérés comme plus sûrs que la morphine lors des procédures périopératoires1,2,3. Leur puissante activité provient de leur capacité à se lier à divers récepteurs nociceptifs du système nerveux, l’une de leurs principales cibles étant le récepteur μ-opioïde4,5. Comme la morphine et d'autres alcaloïdes destinés à lutter contre la douleur, les fentanyls présentent malheureusement des risques élevés de dépendance et d'addiction en raison de leur effet euphorisant sur le système nerveux central (SNC). Malheureusement, leur utilisation illicite a entraîné un taux élevé de décès liés à une surdose dans ce qui est largement reconnu comme une épidémie de fentanyl6,7,8,9.

Le composé phare de cette classe d’opioïdes est le fentanyl, dont la puissance est environ 100 fois supérieure à celle de la morphine (Fig. 1a)10,11. Bien que le fentanyl et la morphine présentent tous deux un potentiel toxique s’ils ne sont pas administrés avec précaution à un individu, le fentanyl est souvent plus préoccupant en raison de sa production beaucoup plus simple. De plus, étant donné la facilité de synthèse des opioïdes, la production de nouveaux analogues caractérisés par des profils analgésiques accrus n'est pas difficile12,13,14. En plus de leurs utilisations médicales, certains de ces opioïdes, tels que l'acétylfentanyl, ont été associés à des cas de surdose mortelles dus à une utilisation récréative, tandis que le carfentanil et le rémifentanil ont été associés à une utilisation comme agents de guerre chimique (Fig. 1b)15,16. Alors que la puissance et l’utilisation des opioïdes à base de fentanyl ont augmenté au cours des dernières décennies17, d’importantes recherches se sont concentrées sur le développement de méthodes d’analyse efficaces pour leur détection9,16,18 et sur des antidotes efficaces pour contrecarrer leurs effets physiologiques19,20. Les antidotes tels que la naloxone et la naltrexone (Fig. 1c) sont devenus les principales méthodes de traitement des surdoses, mais ils n'ont toujours pas la capacité de fournir une protection prolongée contre ces opioïdes synthétiques. Cette efficacité réduite est due à la longue demi-vie de circulation de l'opioïde dans le sang (t1/2 ~ 7 à 9 h), alors que les demi-vies de circulation de la naloxone et de la naltrexone sont significativement plus courtes à t1/2 ~ 2 h et t1/2. ~ 4 h, respectivement19. Pour résoudre ce problème, des groupes de recherche ont lancé des programmes visant à développer des contre-mesures médicales (MCM) offrant une protection à plus long terme contre le fentanyl, en particulier lorsque la personne affectée est retirée d'une intervention médicale d'urgence. Certains de ces efforts ont tourné autour de la notion d’emploi de molécules hôtes qui pourraient en principe capturer les opioïdes synthétiques dans leur intérieur et, en fonction de leur affinité de liaison à leur égard, celles-ci pourraient constituer des échafaudages efficaces à utiliser comme MCM. Une classe de systèmes hôtes qui a été étudiée en détail par le groupe Isaacs de l'Université du Maryland à cette fin et également pour l'inversion de l'anesthésie est la cucurbit[n]urils21,22. Leurs travaux, qui ont commencé avec ces hôtes cycliques, ont finalement conduit à la découverte d’un hôte puissant pour la méthamphétamine23 et le fentanyl24 était curieusement de nature acyclique, lui offrant ainsi suffisamment de flexibilité pour modifier son piégeage efficace de l’opioïde. Un autre ensemble d'hôtes similaires mais basés sur un squelette glucidique sont les cyclodextrines, qui ont malheureusement été marginalement évaluées pour ces applications25.