DIAPH1 intervient dans la progression de l'athérosclérose et régule le métabolisme des lipides hépatiques chez la souris

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 280 (2023) Citer cet article

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L’athérosclérose évolue à travers un métabolisme lipidique dérégulé et une inflammation exagérée. Des travaux antérieurs impliquant le récepteur des produits finaux de glycation avancée (RAGE) dans l'athérosclérose nous ont incités à explorer si Diaphanous 1 (DIAPH1), qui se lie au domaine cytoplasmique de RAGE et est important pour la signalisation RAGE, contribue à ces processus. Nous avons croisé des souris Ldlr−/− sujettes à l'athérosclérose avec des souris dépourvues de Diaph1 et les avons nourries avec un régime occidental pendant 16 semaines. Comparées aux souris mâles Ldlr−/−, les souris mâles Ldlr−/− Diaph1−/− présentaient beaucoup moins d'athérosclérose, parallèlement à des concentrations plasmatiques plus faibles de cholestérol et de triglycérides. Les souris femelles Ldlr−/− Diaph1−/− présentaient beaucoup moins d'athérosclérose que les souris Ldlr−/− et présentaient des concentrations plasmatiques plus faibles de cholestérol, mais pas de triglycérides plasmatiques. La suppression de Diaph1 a atténué l'expression des gènes régulant le métabolisme des lipides hépatiques, Acaca, Acacb, Gpat2, Lpin1, Lpin2 et Fasn, sans effet sur l'expression de l'ARNm des facteurs de transcription en amont Srebf1, Srebf2 ou Mxlipl chez la souris mâle. Nous avons retracé les mécanismes dépendants de DIAPH1 jusqu'à la translocation nucléaire de SREBP1 d'une manière indépendante des signaux régulés par les glucides ou l'insuline, mais, au moins en partie, par l'intermédiaire du cytosquelette d'actine. Ces travaux dévoilent de nouveaux régulateurs de l'athérosclérose et du métabolisme lipidique grâce à DIAPH1.

Malgré les multiples avancées thérapeutiques, les maladies cardiovasculaires (MCV) restent la principale cause de décès aux États-Unis1,2. Au-delà de la panoplie des thérapies hypolipidémiantes, les bénéfices fondamentaux des traitements anti-inflammatoires lipidiques indépendants ont été démontrés. Dans l'essai CANTOS, le traitement par canakinumab, qui cible la voie de l'interleukine-1β, a entraîné un taux d'événements cardiovasculaires récurrents significativement inférieur à celui du placebo3. Le ciblage de cette voie immunitaire a eu pour conséquence un risque accru d’infection significative, ce qui indique l’importance globale du développement de thérapies complémentaires efficaces et sûres ciblant l’athérosclérose.

Des travaux antérieurs impliquant le récepteur des produits finaux de glycation avancée (RAGE) dans la progression4,5,6 et la régression de l'athérosclérose7 ont stimulé l'enquête actuelle. Le domaine cytoplasmique de RAGE se lie à la formine Diaphanous 1 (DIAPH1), via le domaine d'homologie formine 1 (FH1) de DIAPH18. Cette interaction est importante pour la transduction du signal stimulé par le ligand RAGE9,10. Les formines telles que DIAPH1 possèdent diverses fonctions pertinentes pour la biologie de RAGE, telles que la polymérisation de la F-actine ; l'organisation et la régulation du cytosquelette d'actine ; migration cellulaire ; la transduction du signal via les Rho GTPases ; 11,12 et la régulation à la hausse de Egr1 (Early Growth Response 1) médiée par le ligand RAGE via le facteur de réponse sérique (SRF) dans l'hypoxie, facteurs qui induisent l'expression de facteurs proinflammatoires et prothrombotiques en cas de privation d'oxygène13, 14.

Récemment, nous avons montré que la transplantation de crosses aortiques provenant de souris diabétiques nourries au régime occidental (WD) dépourvues du récepteur des lipoprotéines de basse densité (Ldlr) chez des souris diabétiques de type sauvage C57BL/6 J nourries avec de la nourriture dépourvues d'Ager (le gène codant pour RAGE) ou Diaph1 régression accélérée de l'athérosclérose diabétique ; en parallèle, nous avons observé une réduction de la teneur en lipides neutres, en macrophages, du stress oxydatif et des AGE du ligand RAGE dans les lésions athéroscléreuses du donneur, ainsi qu'une augmentation de la teneur en collagène lésionnel7. Il est important de noter que les études susmentionnées ont uniquement étudié les effets de la transplantation de crosses aortiques chargées d'athérosclérose dans un environnement diabétique chez des souris normolipidémiques dépourvues de Diaph1 ; par conséquent, les mécanismes dépendant de DIAPH1 dans la progression de l’athérosclérose n’ont jamais été explorés7. Pour cette raison, l'enquête actuelle a été conçue pour déterminer si DIAPH1 contribue à la progression de l'athérosclérose chez les souris Ldlr−/−. Nous montrons ici que la suppression de Diaph1 protège de la progression de l'athérosclérose chez les souris Ldlr−/− mâles et femelles et nous démontrons un rôle imprévu de DIAPH1 dans la régulation du métabolisme du cholestérol et des triglycérides.