Développement d'une cyclodextrine ternaire

Biologie des communications volume 5, Numéro d'article : 1234 (2022) Citer cet article

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La conception de fonctionnalités utiles dans d’anciens antibiotiques cliniquement validés est prometteuse de fournir la solution la plus économique au manque mondial d’antibiotiques efficaces, qui constitue sans aucun doute une menace sérieuse pour la santé. Nous montrons ici que l’utilisation de la chimie de surface du cycle de la cyclodextrine (βCD) et de l’arginine (arg) comme agent de liaison permet d’obtenir un complexe antibiotique ternaire plus stable (βCD-arg-cpx). Contrairement aux complexes d'inclusion classiques moins stables, qui modifient uniquement la solubilité des antibiotiques, le complexe ternaire présenté ici est plus stable et contrôle la libération du médicament. Les composants du complexe intensifient les interactions avec les membranes bactériennes et augmentent la disponibilité du médicament à l'intérieur des cellules bactériennes, améliorant ainsi son efficacité antimicrobienne et son profil de sécurité. Les antibiotiques multifonctionnels, formulés comme des systèmes d'administration de médicaments en soi, qui acheminent le médicament jusqu'au site d'action, maximisent son efficacité et assurent une détectabilité optique, sont considérés comme l'avenir de la lutte contre les infections. Leur rôle en tant qu’outil contre les souches multirésistantes reste un défi intéressant ouvert à de futures recherches.

La diminution des antimicrobiens efficaces constitue une menace très sérieuse pour la santé mondiale dans le monde moderne, comme l’a récemment souligné l’Organisation mondiale de la santé1. Seuls quelques nouveaux antibiotiques ont été mis sur le marché au cours des dernières décennies, et aucune classe d’antibiotiques complètement nouvelle n’a été découverte depuis 19802. Compte tenu des coûts énormes et des bénéfices imprévisibles et à court terme, la découverte de nouveaux antibiotiques n’est pas une priorité majeure pour les chercheurs. l'industrie pharmaceutique2,3. La réutilisation, le reprofilage ou la réutilisation de médicaments cliniquement approuvés présente des avantages importants en termes de temps et de coût par rapport à la découverte de nouveaux médicaments candidats, en particulier dans des situations émergentes telles que les pandémies4,5. Les avantages essentiels sont, entre autres, un profil de sécurité prévisible, des connaissances préalables sur les procédures de fabrication, des protocoles de test établis, des exigences réglementaires plus simples et des périodes de mise sur le marché plus courtes6,7. Il n’est donc pas surprenant qu’environ un tiers de tous les médicaments approuvés au cours de la dernière décennie soient d’anciens médicaments réutilisés, qui représentent 25 % des revenus de l’industrie pharmaceutique7,8. Une grande partie des efforts déployés dans le portefeuille actuel d’antibiotiques précliniques se concentre sur la modification d’anciens antibiotiques afin d’augmenter leur efficacité, en particulier en synergie avec d’autres médicaments ou composants auxiliaires non médicamenteux9,10. Les principaux défis scientifiques pour y parvenir sont la pénétration, l’efflux et la toxicité limités associés au traitement à haute dose9,10.

Une approche simple et très efficace pour reconcevoir les anciens antibiotiques comprend la formation de complexes instables qui modifient des propriétés telles que la solubilité, la stabilité, la biodisponibilité et la perméabilité, influençant ainsi directement leur résultat thérapeutique. Dans ce contexte, les cyclodextrines (CD) sont particulièrement applicables11,12. De structure en cône tronqué, ils possèdent une coque hydrophile (avec 7 groupes primaires orientés vers le bord étroit et 14 groupes hydroxyles de sucre secondaires orientés vers le bord le plus large du cône, dans le cas du β-CD) et un noyau hydrophobe (avec un squelette carboné de 7 unités glucopyranose qui constituent la structure du β-CD) disponible pour les interactions avec les molécules médicamenteuses11,13,14. Le plus souvent, les antibiotiques sont formulés sous forme de complexes d’inclusion lorsque la partie hydrophobe du médicament interagit avec la zone centrale hydrophobe du CD, ce qui augmente par conséquent sa solubilité de plusieurs fois11. Cette approche a été appliquée à divers antibiotiques (β-lactamines, microlides, fluoroquinolones, sulfamides, tétracyclines et aminosides), et leurs concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été réduites par des facteurs allant de 2 à plus de 10 011. Il s'agit d'une approche basée sur l'enthalpie. processus, et le complexe CD-médicament hôte-invité est en équilibre avec le médicament libre sans liaison chimique12. Cette approche devient encore plus efficace si l'excipient CD est combiné avec des composants auxiliaires spécialement sélectionnés (tels que des polymères hydrophiles, des acides aminés ou des acides hydroxyles) pour former des complexes ternaires15,16,17,18. La partie hydrophobe du médicament forme un complexe d'inclusion CD-médicament, tandis que la partie hydrophile subit simultanément une réaction acide-base avec le composant auxiliaire pour former un sel.