L'augmentation du sodium intracellulaire tue sélectivement les cellules de l'hépatocarcinome et induit un rétrécissement de la tumeur du carcinome hépatocellulaire chez la souris

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 574 (2023) Citer cet article

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Les traitements pharmacologiques du carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé ont une efficacité partielle. Une teneur accrue en Na+ et une rétention d’eau sont observées dans les cancers humains et offrent des cibles inexplorées pour les thérapies anticancéreuses. Les niveaux de Na+ sont évalués lors de traitements avec l'ionophore cationique antibiotique Monensin par fluorimétrie, ICP-MS, 23Na-MRI, relaxométrie RMN, analyse confocale ou accélérée liée à la production d'énergie, aux flux d'eau et à la mort cellulaire, en utilisant à la fois des cellules HCC murines et humaines. lignées, hépatocytes murins primaires ou allogreffes de HCC chez des souris NSG. Les niveaux de Na+ dans les cellules et les tissus du CHC sont 8 à 10 fois plus élevés que ceux des hépatocytes et des foies sains. Le monensin augmente encore les niveaux de Na+ dans les cellules HCC et dans les allogreffes HCC, mais pas dans les hépatocytes primaires ni dans les tissus hépatiques et extrahépatiques normaux. L’augmentation de Na+ est associée à un épuisement énergétique, à une charge mitochondriale en Na+ et à une inhibition de la consommation d’O2. L'augmentation de Na+ entraîne une augmentation de la durée de vie de l'eau intracellulaire et la mort des cellules HCC, ainsi qu'une régression et une nécrose des tumeurs d'allogreffe, sans affecter l'activité proliférante des HCC ou des tissus sains. Ces observations indiquent que les cellules HCC sont, contrairement aux cellules saines, énergétiquement incapables de compenser et de survivre à une charge de Na+ induite pharmacologiquement, mettant en évidence l’homéostasie du Na+ comme cible médicamenteuse pour le traitement du HCC.

L'hépatocarcinome (CHC) est la quatrième cause de décès liés au cancer1, et son incidence devrait augmenter au cours des prochaines décennies2. Le CHC est souvent détecté à des stades intermédiaires et avancés et le traitement de base dans ces phases est une thérapie systémique avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase2, 3. Cette approche améliore la survie à court terme des patients, mais elle assure rarement une rémission complète et peut dans induisent à leur tour des effets secondaires nocifs sur les tissus normaux2,3.

La recherche d’options thérapeutiques alternatives, telles que le ciblage de caractéristiques spécifiques des cellules cancéreuses, est essentielle. Les caractéristiques spécifiques au cancer sont très peu nombreuses, cependant, l'une d'elles qui est pratiquement commune à la plupart des cancers est un gradient de pH inversé avec une alcalinisation intracellulaire et une acidification extracellulaire concomitante4,5. Le pH alcalin intracellulaire repose sur une réponse potentialisée à la montée d’espèces acides générées par l’activation de la glycolyse, qui est la principale source d’énergie des cellules cancéreuses même en présence d’oxygène (effet Warburg). L'alcalose intracellulaire est due à l'expression et à l'activation accrues de protéines régulatrices du pH, parmi lesquelles se trouvent les transporteurs dépendants du Na+ qui favorisent un afflux net de Na+ de l'espace extracellulaire vers le cytosol4,5.

Dans les premières études portant sur des hépatocytes primaires de rongeurs (HP) non cancéreux, nous avons étudié le rôle de la modification des concentrations intracellulaires de Na+ ([Na+]i) dans la mort et la résistance à la mort. Nous avons constaté qu'une charge progressive de Na+ précédait la mort des HP induite par des conditions toxiques affectant l'activité mitochondriale et la production d'énergie, et que la prévention d'une augmentation de Na+ retardait l'apparition de la mort cellulaire6,7. L’altération irréversible de l’homéostasie Na+ a provoqué une dérégulation des mécanismes de diminution du volume hépatocellulaire, et a finalement provoqué la mort des HP6,7,8.

L'importance des variations de [Na+]i dans la viabilité des cellules cancéreuses est, à ce jour, inconnue et les données disponibles sur l'homéostasie du Na+ dans le cancer sont limitées. Des études pionnières utilisant la microanalyse à rayons X à dispersion d'énergie ont cependant signalé une augmentation significative du Na+ intracellulaire dans les cellules tumorales de rongeurs par rapport aux cellules primaires non cancéreuses9. Plus récemment, une analyse non invasive par imagerie par résonance magnétique au 23Na (IRM-23Na) de gliomes malins humains, de tumeurs du sein et de la prostate, a confirmé une concentration plus élevée de Na+ par rapport aux tissus normaux environnants10,11,12,13. De plus, des études relaxométriques par IRM14,15 et par résonance magnétique nucléaire (RMN) à cycle rapide16,17,18 ont montré une corrélation entre l'augmentation constante du taux d'efflux des molécules d'eau cellulaire (kio) et l'agressivité du cancer. En tant que tel, l'augmentation du [Na+]i et les flux d'eau à travers la membrane cellulaire n'ont été considérés que récemment comme de nouveaux biomarqueurs du cancer précieux à des fins diagnostiques et pronostiques10,11,12,13,14,15,16,17, 18. Ils représentent également deux cibles totalement inexplorées pour le traitement du cancer.