La cyclodextrine méthylée empêche efficacement la cristallisation des médicaments sursaturés

15 mai 2023

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par l'Université de Chiba

Sur le marché des médicaments, la plupart des médicaments et candidats-médicaments nouvellement introduits présentent une faible solubilité dans l’eau, ce qui empêche leur absorption dans l’organisme. Cela limite à son tour leur efficacité thérapeutique. Des agents solubilisants tels que les cyclodextrines (CD) sont couramment utilisés pour améliorer leur solubilité.

Les CD ont une structure cyclique présentant un extérieur hydrophile et une cavité hydrophobe à l'intérieur qui peut renfermer des molécules médicamenteuses pour former des complexes d'inclusion. Cependant, la solubilisation n’améliore pas nécessairement l’adsorption des médicaments dans l’organisme, puisque les médicaments solubilisés ne peuvent pas facilement traverser les membranes biologiques.

Une façon d’améliorer la perméabilité des médicaments à travers les membranes biologiques consiste à augmenter leur concentration dans la solution pour former un état sursaturé. Cependant, les états sursaturés sont instables car le médicament a tendance à précipiter et à former des cristaux, limitant ainsi son efficacité.

Pour éviter cela, l’ajout d’inhibiteurs de cristallisation efficaces est nécessaire pour stabiliser la sursaturation du médicament sur une longue période. Les dérivés de CD sont particulièrement avantageux car ils peuvent solubiliser les médicaments et inhiber leur cristallisation. Cependant, le mécanisme sous-jacent à leur effet d’inhibition de la cristallisation reste mal compris.

Dans cette optique, une étude menée par des chercheurs de l’Université de Chiba, au Japon, a récemment étudié l’impact de 12 dérivés différents de CD présentant différentes tailles de cavités hydrophobes sur l’inhibition de la cristallisation de deux médicaments peu solubles dans l’eau : le carvédilol (CVD) et la chlorthalidone (CLT).

Leurs travaux ont été publiés dans l'International Journal of Pharmaceutics. Il impliquait les contributions du professeur Kunikazu Moribe, du professeur agrégé Kenjirou Higashi et du professeur assistant Keisuke Ueda.

"Les différentes capacités de solubilisation des dérivés de CD conduisent à différents niveaux de sursaturation des médicaments, ce qui entraîne une mauvaise estimation de leur force d'inhibition de la cristallisation. Ainsi, une analyse systématique de l'effet d'inhibition de la cristallisation des médicaments tout en considérant l'effet de solubilisation des dérivés de CD est essentielle", explique l'auteur principal. Mengyao Liu, titulaire d'un doctorat. étudiant au Laboratoire de technologie pharmaceutique de la Graduate School of Pharmaceutical Sciences de l'Université de Chiba.

Les chercheurs ont évalué l'effet de solubilisation et d'inhibition cristalline de chaque dérivé de CD sur les deux médicaments en effectuant des tests de solubilité de phase et en mesurant le temps d'induction de la cristallisation, le temps nécessaire à une solution sursaturée pour former des cristaux. Dans un test de solubilité en phase, ils ont dissous les médicaments dans des solutions de dérivés CD de différentes concentrations et ont examiné leur solubilité.

Pour mesurer le temps d'induction de la cristallisation, les chercheurs ont ajouté les médicaments en gouttes pour former des solutions sursaturées, puis ont analysé leurs concentrations à différents intervalles de temps après avoir retiré les cristaux précipités.

Les tests de solubilité de phase ont révélé que l’ajout de dérivés β-CD et γ-CD améliorait la solubilité du CVD. Cependant, la solubilité du CLT n'était améliorée que par le dérivé β-CD. "Le degré d'amélioration de la solubilité dépend notamment de la capacité à former des complexes d'inclusion stables qui, à leur tour, dépendent de l'adéquation de la taille entre la molécule médicamenteuse et la cavité CD", explique le professeur Moribe.

Cependant, il n’y avait aucune corrélation entre l’effet de solubilisation des différents dérivés de CD et leurs capacités d’inhibition de la cristallisation. De plus, les dérivés de CD méthylés étaient plus efficaces que leurs homologues non méthylés pour maintenir l’état sursaturé. Les chercheurs ont attribué la capacité d'inhibition de la cristallisation des dérivés de CD méthylés à leurs surfaces externes hautement hydrophobes, qui entravent stériquement les processus de nucléation et de croissance cristalline, et maintiennent ainsi l'état sursaturé.