Aperçus de la dynamique moléculaire et des calculs DFT sur l'interaction de 1,4

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 9866 (2023) Citer cet article

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Cette étude se penche sur l'interaction entre les médicaments benzodiazépines (BZD) et la 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine (2HPβCD), une cyclodextrine (CD) connue pour améliorer l'administration de médicaments et améliorer les résultats thérapeutiques. Nous constatons que les atomes du 2HPβCD deviennent plus rigides en présence de chlordiazépoxyde (CDP), de clonazépam (CLZ) et de diazépam (DZM), alors qu'ils deviennent plus flexibles en présence de nordazépam (NDM) et de nitrazépam (NZP). Nous avons également étudié la structure du 2HPβCD et constaté que le chargement de ces médicaments augmente à la fois la surface et le volume de la cavité du 2HPβCD, la rendant plus adaptée à l'administration de médicaments. De plus, cette recherche a révélé que tous les médicaments présentaient des valeurs négatives pour l’énergie libre de liaison, ce qui indique une faveur thermodynamique et une solubilité améliorée. L'ordre d'énergie libre de liaison des BZD était cohérent à la fois dans la dynamique moléculaire et dans les méthodes de Monte Carlo, le CDP et le DZM ayant l'affinité de liaison la plus élevée. Nous avons également analysé la contribution de différentes énergies d'interaction dans la liaison entre le support et les médicaments et avons découvert que l'énergie de Van der Waals en était le composant principal. Nos résultats indiquent que le nombre de liaisons hydrogène entre 2HPβCD/eau diminue légèrement en présence de BZD, mais la qualité de la liaison hydrogène reste constante.

Les benzodiazépines (BZD) sont une classe de médicaments psychoactifs largement prescrits qui sont utilisés pour traiter diverses affections depuis les années 1960, telles que l'anxiété, l'insomnie et les convulsions1. Les BZD agissent en améliorant l’activité du neurotransmetteur acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans le cerveau, entraînant des effets sédatifs, anxiolytiques et relaxants musculaires2. Cependant, malgré leurs bienfaits thérapeutiques, les BZD présentent un potentiel élevé d’abus, de dépendance et de sevrage, ce qui rend leur utilisation à long terme controversée3. Une approche pour résoudre ces problèmes consiste à améliorer l’administration et la biodisponibilité des BZD en utilisant des systèmes d’administration de médicaments tels que les cyclodextrines (CD). Les CD sont des oligosaccharides cycliques qui possèdent une cavité hydrophobe et un extérieur hydrophile, leur permettant de former des complexes d'inclusion avec diverses molécules invitées, notamment des médicaments. Les complexes CD-médicament qui en résultent peuvent améliorer la solubilité, la stabilité et l’absorption des médicaments, conduisant à une efficacité thérapeutique améliorée et à une réduction des effets indésirables4. Depuis, plusieurs études ont étudié la formation complexe des BZD avec les CD et leur potentiel en tant que systèmes d’administration de médicaments. Ils ont prouvé que les CD tels que le β-CD, l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPβCD) et le sulfobutyléther-β-cyclodextrine (SBEβCD) peuvent améliorer la solubilité et la biodisponibilité des BZD tels que le diazépam, le lorazépam et le clonazépam5,6,7. De plus, les CD sont utilisés pour masquer le goût amer des BZD, les rendant ainsi plus agréables au goût et améliorant l’observance du patient8. L’un des avantages des systèmes d’administration de médicaments basés sur les CD réside dans leur capacité à cibler des sites spécifiques du corps, notamment le système nerveux central (SNC)9, où les BZD exercent leurs effets pharmacologiques. Les CD peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB), une barrière sélective qui protège le cerveau des substances potentiellement nocives, en interagissant avec des transporteurs spécifiques ou en modulant la perméabilité de la BBB. Cela permet aux CD de délivrer des BZD au cerveau, augmentant ainsi leur efficacité thérapeutique tout en réduisant leurs effets secondaires périphériques10,11. Un autre avantage des systèmes d’administration de médicaments sur CD est leur capacité à réduire la toxicité et les effets indésirables des médicaments. La complexation de médicaments avec des CD, par exemple, peut réduire leur liaison aux protéines plasmatiques, entraînant une accumulation et une toxicité des médicaments12,13. Les CD peuvent également réduire le métabolisme et l'élimination des BZD en inhibant l'activité d'enzymes telles que le cytochrome P450, ce qui entraîne une demi-vie plus longue et une action prolongée du médicament14,15. Cela peut réduire la possibilité de symptômes de sevrage et d’effets rebond associés aux BZD. De plus, les CD peuvent moduler la libération de BZD, permettant ainsi une administration contrôlée du médicament et une action prolongée du médicament16. Ceci peut être réalisé en utilisant différents CD, en modifiant leur structure ou en les incorporant dans des systèmes d'administration de médicaments tels que des nanoparticules ou des liposomes. Cela peut améliorer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des BZD, conduisant à une réponse thérapeutique plus prévisible et plus efficace17. L’une des méthodes les plus puissantes pour prédire les propriétés des CD ainsi que pour d’autres domaines d’études est la simulation de la dynamique moléculaire, qui permet la reproduction d’un large spectre de propriétés expérimentales18,19,20,21. Au cours des dernières années, des progrès notables ont été réalisés dans le domaine de l'éradication des polluants environnementaux, en particulier dans le domaine de l'élimination de substances telles que le dioxyde de carbone. Ces progrès pourraient résulter de l’incorporation de diverses méthodologies, notamment des simulations de dynamique moléculaire et des progrès quantiques, ainsi que de l’utilisation de membranes et de structures organométalliques22,23,24,25,26. Dans cette étude, nous avons utilisé des simulations de dynamique moléculaire (MD) et des calculs de théorie fonctionnelle de la densité (DFT) pour fournir un aperçu détaillé de la thermodynamique et de la cinétique des complexes BZD-CD. Afin de mieux comprendre les mécanismes qui régissent leur interaction et d'ouvrir la voie au développement de systèmes d'administration de médicaments BZD-CD plus efficaces, nous avons étudié un large éventail de leurs propriétés, notamment l'affinité de liaison, l'orientation et la dynamique des molécules médicamenteuses à l'intérieur. la cavité CD, le changement conformationnel et la fluctuation de la molécule CD. L'objectif principal de cette recherche était d'examiner les effets mutuels des interactions CD-BZD et de parvenir à une compréhension approfondie de la dynamique et de la thermodynamique de la formation de systèmes hôte-invité composés d'une molécule 2-Hydroxypropyl-βCD (2HPβCD) et de divers Dérivés des 1,4-benzodiazépines tels que le diazépam (DZM), le chlordiazépoxyde (CDP), le clonazépam (CLZ), le nitrazépam (NZP) et le nordazépam (NDM).