Hydrogels pour la délivrance d'ARN

Nature Materials volume 22, pages 818-831 (2023)Citer cet article

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Les thérapies basées sur l’ARN se sont révélées extrêmement prometteuses dans l’intervention contre la maladie au niveau génétique, et certaines ont été approuvées pour une utilisation clinique, notamment les récents vaccins à ARN messager contre la COVID-19. Le succès clinique de la thérapie par ARN dépend en grande partie de l’utilisation de modifications chimiques, de conjugaisons de ligands ou de nanoparticules non virales pour améliorer la stabilité de l’ARN et faciliter la délivrance intracellulaire. Contrairement aux approches au niveau moléculaire ou à l'échelle nanométrique, les hydrogels macroscopiques sont des structures tridimensionnelles molles et gonflées par l'eau qui possèdent des caractéristiques remarquables telles que la biodégradabilité, les propriétés physiochimiques réglables et l'injectabilité, et ont récemment attiré une énorme attention pour leur utilisation en thérapie par ARN. Plus précisément, les hydrogels peuvent être conçus pour exercer un contrôle spatio-temporel précis sur la libération d’ARN thérapeutiques, minimisant ainsi potentiellement la toxicité systémique et améliorant l’efficacité in vivo. Cette revue fournit un aperçu complet du chargement des ARN en hydrogel et de la conception des hydrogels pour une libération contrôlée, met en évidence leurs applications biomédicales et offre nos perspectives sur les opportunités et les défis dans ce domaine passionnant de l'administration d'ARN.

Les thérapies basées sur les acides nucléiques, telles que l'ADN, les oligonucléotides antisens (ASO), les petits ARN interférents (siARN) et les ARN messagers (ARNm), ont été largement utilisées dans diverses applications biomédicales. En tant que type d’acide nucléique essentiel à toute vie connue, les molécules d’ARN jouent de nombreux rôles régulateurs, tels que l’instruction de l’expression des protéines et la modulation des gènes ciblés1,2,3. Jusqu’à présent, plusieurs traitements à base d’ARN, principalement les ARNsi et l’ARNm, ont été cliniquement approuvés pour différentes maladies (Tableau 1), et de nombreux autres sont en cours d’essais cliniques. L’ARNm aide l’organisme à fabriquer ses propres protéines exogènes manquantes, défectueuses ou fonctionnelles (par exemple des antigènes)4, tandis que l’ARNsi réduit l’expression de protéines exprimées de manière endogène ou de protéines pathologiques5. De plus, les microARN (miARN) et autres ARN non codants ont également été explorés pour réguler l'expression des gènes au niveau post-transcriptionnel6.

Malgré le potentiel thérapeutique considérable des ARN, des limites à leur administration in vivo ont été rapportées, notamment une susceptibilité enzymatique, des barrières extracellulaires et cellulaires et des difficultés de transport vers le compartiment subcellulaire où la cargaison sera active1. Par conséquent, la majorité des thérapies à base d'ARN au stade clinique sont basées sur la modification chimique (par exemple, la liaison phosphorothioate), la conjugaison de ligands (par exemple, la N-acétylgalactosamine (GalNAC)) ou l'administration de nanoparticules non virales (NP) (par exemple, les lipides). NP)7. Plus précisément, la modification chimique améliore la stabilité enzymatique et métabolique8, et la conjugaison du ligand améliore l'administration à des organes et types de cellules spécifiques9. Enfin, les NP protègent l’ARN encapsulé et améliorent la pharmacocinétique et l’évasion endosomale10. Cependant, ces méthodes d'administration ont leurs propres limites, avec des améliorations supplémentaires nécessaires pour l'efficacité de la transfection11, la spécificité de l'administration d'organes/cellules12, la stabilité de l'ARN13 et le contournement de l'activation immunitaire14, ce qui peut nécessiter le développement de catégories entièrement différentes de systèmes d'administration. Dans ce sens, des efforts substantiels ont récemment été déployés pour explorer l'utilisation d'hydrogels à l'échelle macro pour l'administration de traitements thérapeutiques à base d'ARN, ainsi qu'une variété d'applications biomédicales allant de l'inactivation des gènes et du remplacement des protéines à l'immunomodulation (Fig. 1)15,16, 17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40.

Les cases colorées indiquent le type d’application biomédicale : thérapie anticancéreuse (orange), régénération osseuse (bleu), immunomodulation (jaune), réparation cardiaque (rouge) et angiogenèse (gris). ACpG-STAT3, transducteur de signal cytosine-phosphorothioate-guanine et activateur de transcription 3 ; DextranVS, dextrane vinylsulfone ; GelMA, gélatine méthacryloyle ; HP-HA-PEG, un analogue modifié par un thiol du diacrylate de hyaluronane-poly(éthylène glycol) modifié par l'héparine-thiol ; hyd, hydrogel; IL, interleukine; MPEG, méthoxypolyéthylèneglycol ; mTOR, cible mammifère de la rapamycine ; PAA, polyacrylamide; PCL, poly(ε-caprolactone); PE, polyéthylène; PEG4SH, polyéthylèneglycol tétra-thiolé ; PEI-DA, conjugués polymères de polyéthylèneimine modifiés par l'acide désoxycholique ; PLA-DX-PEG, copolymère séquencé acide poly-d,l-lactique-p-dioxanone-polyéthylèneglycol ; PLK, sérine/thréonine-protéine kinase ; Rb1/Meis2, rétinoblastome1/meis homéobox 2 ; RGM, gène d'ARN pour les miARN ; SPARC, protéine sécrétée acide et riche en cystéine15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35, 36,37,38,39,40.